4月30日，F(xiàn)DA將公布和黃醫(yī)藥的索凡替尼以及君實(shí)生物的特瑞普利單抗2款國產(chǎn)新藥在美上市審評結(jié)果。縱觀歷史，我國創(chuàng)新藥出海可以中國加入ICH為維度來劃分，目前BIC和FIC類創(chuàng)新藥遇上賽道黃金時機(jī)。自2017年中國加入ICH以來，在美提交上市申請的國產(chǎn)創(chuàng)新藥已超過10款，超10億元的License-out項(xiàng)目也達(dá)到10個，未來創(chuàng)新藥出海更顯常態(tài)化。

 

 

　　1959年3月，復(fù)星醫(yī)藥的雙醋酸曲安西龍?jiān)诿绹@批（NDA），成為我國創(chuàng)新藥出海的最早嘗試。2019年11月，我國創(chuàng)新藥出海再次迎來喜訊，百濟(jì)神州的澤布替尼獲美國FDA批準(zhǔn)上市，成為首個成功出海的國產(chǎn)抗癌創(chuàng)新藥。該藥獲批后很快獲得了國際市場的認(rèn)可，企業(yè)年報(bào)顯示，2021年澤布替尼的全球銷售額達(dá)2.18億美元（以4月25日匯率計(jì)，約14億元），同比增長423%。

 

　　在百濟(jì)神州的澤布替尼之前，國內(nèi)絕少有本土創(chuàng)新藥能成功出海。業(yè)內(nèi)專家表示，除了“7·22”所揭露的真實(shí)性問題以外，以往中國很多臨床數(shù)據(jù)都是在非ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會）的標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行的，這樣的舊數(shù)據(jù)拿到國外自然經(jīng)不起稽查，因此在2017年中國加入ICH之前很少有國產(chǎn)創(chuàng)新藥能流通國際市場。此外，當(dāng)時國內(nèi)專利意識不強(qiáng)，也讓部分本土研發(fā)的新藥專利成果流落他人之手。

 

　　ICH能實(shí)現(xiàn)包括數(shù)據(jù)在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)指南逐步互認(rèn)，免去了很多進(jìn)出口的再注冊程序，加速藥品創(chuàng)新和上市。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前已有數(shù)十款國產(chǎn)創(chuàng)新藥在美國提交NDA/BLA，其中澤布替尼、馬來酸左旋氨氯地平以及西達(dá)基奧侖賽3款藥品已經(jīng)獲批上市。

 

　　國產(chǎn)創(chuàng)新藥FDA上市申請情況（部分）

　　來源：米內(nèi)網(wǎng)整理

 

　　馬來酸左旋氨氯地平為石藥集團(tuán)的改良型創(chuàng)新藥，2019年在美上市。與輝瑞的氨氯地平相比，左旋氨氯地平安全性上更勝一籌。2022年初，傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽再次鑄造了國產(chǎn)新藥出海里程碑式突破，該藥直接對標(biāo)藍(lán)鳥的Abecma，從臨床數(shù)據(jù)來看，西達(dá)基奧侖賽在針對R/R MM患者在緩解率與完全緩解率方面更優(yōu)。

 

　　國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海也有受阻的時候，在西達(dá)基奧侖賽上市之前，信達(dá)生物的信迪利單抗因藥物臨床價值以及臨床試驗(yàn)單一性被FDA拒之門外，但在印尼的商業(yè)化布局以及馴鹿醫(yī)療合作開發(fā)的等出海項(xiàng)目上，信達(dá)生物依然穩(wěn)步推進(jìn)。

 

　　萬春醫(yī)藥的普那布林也被卡在單一臨床試驗(yàn)結(jié)果，根據(jù)披露的數(shù)據(jù)，普那布林87%的患者臨床數(shù)據(jù)來源于中國，因此FDA要求其進(jìn)行第二項(xiàng)試驗(yàn)。目前普那布林在國內(nèi)的上市申請已納入優(yōu)先審評，該藥可能會率先在國內(nèi)上市。不過萬春醫(yī)藥曾公開表示對普那布林的安全性以及療效充滿信心，并計(jì)劃開展第二項(xiàng)試驗(yàn)，未來有望實(shí)現(xiàn)在美上市。

 

　　此外，疫情環(huán)境也給本土創(chuàng)新藥出海造成一定的阻礙，億帆醫(yī)藥曾表示，F(xiàn)DA受疫情影響無法來到國內(nèi)對企業(yè)的艾貝格司亭α進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，因此造成該藥的推遲批復(fù)。按時間來劃分，F(xiàn)DA將在2022年4月末與7月分別公布索凡替尼、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗等藥物的上市審評結(jié)果。

 

　　值得注意的是，在全球范圍內(nèi)，PD-1/L1等創(chuàng)新藥存在過度開發(fā)的問題，目前FDA已逐步收緊對此類創(chuàng)新藥的上市門檻。業(yè)內(nèi)統(tǒng)計(jì)，2021年10個進(jìn)入FDA加速審批通道的PD-1單抗適應(yīng)癥中，有7個主動或被撤回。未來，F(xiàn)DA有可能將會加強(qiáng)對PD-1/L1等候選藥物“頭對頭”研究等臨床試驗(yàn)的審評審批。

 

 

　　對于目前國內(nèi)大多數(shù)創(chuàng)新藥企業(yè)來說，能夠完整擁有自主海外銷售團(tuán)隊(duì)的企業(yè)仍在少數(shù)，License-out模式能夠讓本土創(chuàng)新藥企更快融入國際市場，并將技術(shù)成果變現(xiàn)轉(zhuǎn)化。2007年3月，微芯生物將其在研產(chǎn)品西達(dá)本胺在中國以外的全球開發(fā)權(quán)益以2800萬美元的價格授權(quán)給了美國HUYA公司，開創(chuàng)了中國創(chuàng)新藥License-out的先河。后在2015年9月，恒瑞醫(yī)藥以7.95億美元的交易總額，將其PD-1抗體藥物卡瑞利珠單抗的國外權(quán)益出售給美國因塞特公司（INCYTE），這是中國企業(yè)首次對外轉(zhuǎn)讓創(chuàng)新生物藥品。

 

　　隨著藥械審評審批改革制度的發(fā)布以及海外人才的不斷引進(jìn)，創(chuàng)新藥進(jìn)出口環(huán)境得到進(jìn)一步開放，License-out數(shù)量急劇增長，在2017年中國加入ICH后，創(chuàng)新藥License-out更顯常態(tài)化。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)已有超過50個License-out交易，其中2018年國內(nèi)創(chuàng)新藥企發(fā)生9起，數(shù)量創(chuàng)了新高，授權(quán)方主要為恒瑞、豪森、復(fù)星、科倫等傳統(tǒng)頭部企業(yè)。此后，百濟(jì)神州、天境、信達(dá)以及基石等一批“新貴”在國際市場“嶄露鋒芒”。從2021年開始，高誠、銳格、索元以及普瑞金等更多新面孔也開始涌現(xiàn)，當(dāng)年全年License-out交易超過30個，共披露的交易金額約為133億美元。

 

　　近年國產(chǎn)創(chuàng)新藥超10億美元License-out項(xiàng)目（部分）

　　來源：米內(nèi)網(wǎng)整理

 

　　2021年初，百濟(jì)神州宣布與諾華就替雷利珠單抗在多個國家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議，百濟(jì)神州獲得了高達(dá)6.5億美元的首付款，一舉刷新了國內(nèi)License-out交易的首付款紀(jì)錄。2021年末，百濟(jì)神州再次宣布與諾華達(dá)成重磅交易，百濟(jì)神州將TIGIT抗體的主要海外權(quán)益以29億美元的價格授權(quán)給了諾華，再次刷新中國藥企單品種對外授權(quán)金額新高。

 

　　除了百濟(jì)神州，榮昌生物、天演生物等企業(yè)也表現(xiàn)亮眼。2021年8月，榮昌生物以26億美元的價格將維迪西妥單抗授權(quán)給西雅圖基因，成為國產(chǎn)ADC藥物L(fēng)icense-out第一例。最近，賽諾菲以25億美元的潛值金額與天演生物合作，根據(jù)天演生物的抗體精準(zhǔn)掩蔽SAFEbody技術(shù)合作開發(fā)掩蔽抗體藥物，在此之前Exelixis、田邊研究所等眾多國際機(jī)構(gòu)也向天演生物尋求合作......

 

　　從海外發(fā)展經(jīng)驗(yàn)來看，License-out模式主要聚焦于新興的Biotech企業(yè)，授權(quán)企業(yè)可從授權(quán)藥物獲得里程牌付款和銷售分成等費(fèi)用，快速實(shí)現(xiàn)“自我造血”，并且這種合作模式也能為授權(quán)企業(yè)降低研發(fā)成本。但也有不少人認(rèn)為，長期以License-out為主的商業(yè)化模式難以支持企業(yè)保持長久穩(wěn)定的盈利收入，與此同時還要求企業(yè)必須具備豐富且尖端的技術(shù)儲備，因此這種模式對于企業(yè)市值增長以及可持續(xù)化運(yùn)營方面具有較大的難度。

 

 

　　從長期角度來看，國內(nèi)沿著美國Biotech為主的發(fā)展并不太現(xiàn)實(shí)，在起點(diǎn)上國內(nèi)藥企就以仿制和改良為主，并且目前國內(nèi)新晉的創(chuàng)新藥企不會滿足于產(chǎn)品和技術(shù)授權(quán)，不少企業(yè)的意愿一開始就朝著全職的Biopharma目標(biāo)發(fā)展，這也意味著國內(nèi)創(chuàng)新藥企必須要將市場面向全球。業(yè)內(nèi)曾統(tǒng)計(jì)，盡管目前中國患者基數(shù)大，但醫(yī)藥市場占全球比重不足20%，并且針對創(chuàng)新藥市場而言，在支付體系等因素影響下，目前以美國為首的全球市場占比超過80%，市場規(guī)模已超過2萬億元，而中國在內(nèi)的新興國家卻不及2%。此外，國內(nèi)已出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的“內(nèi)卷”情況，并且醫(yī)保殺價下讓持續(xù)收窄利潤空間進(jìn)一步壓縮，直接推動國內(nèi)眾多創(chuàng)新藥企奔赴歐美等國際市場，以謀求更大的升值與發(fā)展空間。

 

　　其次我國加入ICH之后，國內(nèi)創(chuàng)新藥審評審批指導(dǎo)原則也緊跟國際標(biāo)準(zhǔn)來衡量，按照ICH的E17（多區(qū)域臨床試驗(yàn)原則）標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，國內(nèi)創(chuàng)新藥也將會被反推走向國際市場。縱觀全球新藥領(lǐng)域，美國FDA的法規(guī)要求是全球范圍內(nèi)具有代表性的成熟藥品監(jiān)管“標(biāo)準(zhǔn)”，并且相對于同樣成熟的歐盟，美國FDA對創(chuàng)新藥的開放程度以及審批效率更高，在美國FDA“鍍金”過的新藥能較快實(shí)現(xiàn)在全球大多數(shù)市場流通，因此美國成為我國乃至全球創(chuàng)新藥出海上市的首要選擇地區(qū)。百濟(jì)神州全球總裁吳曉濱曾向媒體表示：“走向發(fā)達(dá)國家地區(qū)是對能力的證明，但發(fā)展中國家更加缺醫(yī)少藥，這恰恰是創(chuàng)新藥企能夠給這些國家和人民帶來巨大利益的著力點(diǎn)。”

 

　　對于創(chuàng)新藥企來說，國際化沒有捷徑可走。若要一款創(chuàng)新藥成功“出海登岸”，過硬的技術(shù)、強(qiáng)大的團(tuán)隊(duì)、雄厚的資本僅是創(chuàng)新藥企必備的硬性條件。在此基礎(chǔ)上，企業(yè)更需在臨床需求、藥物療法等方面具有前瞻性視野，根據(jù)自身優(yōu)挖掘核心競爭力與獨(dú)特優(yōu)勢，圍繞臨床價值為中心實(shí)現(xiàn)差異化布局。并且，企業(yè)從研發(fā)立項(xiàng)、臨床設(shè)計(jì)再到臨床試驗(yàn)每一步過程都需嚴(yán)格按照國際標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，在此期間與FDA保持充分的溝通，最大程度降低風(fēng)險，這也是目前國際大藥企都在FDA辦公所在地的馬里蘭附近設(shè)辦公室的原因。

 

 

　　總的來看，“后ICH”時代下，我國創(chuàng)新藥出海更顯活力，像百濟(jì)神州、君實(shí)等首批出海探索的企業(yè)在2021年海外商業(yè)化方面均展現(xiàn)出亮眼的成績。從宏觀導(dǎo)向來看，未來國產(chǎn)創(chuàng)新藥國際化將成為定勢，由此進(jìn)一步引導(dǎo)創(chuàng)新藥企回歸臨床需求本質(zhì)，尋求新靶點(diǎn)新療法的突破。目前，國內(nèi)創(chuàng)新藥出海主要聚焦在小分子與生物藥兩大領(lǐng)域，但在國產(chǎn)特色的中成藥方面卻難以突破，迄今為止，尚無國產(chǎn)中成藥在美國上市。部分專家認(rèn)為，中成藥出海需從品控以及臨床兩大方面著力，并且市場也應(yīng)給中成藥更多耐心，未來如何仍需要時間去驗(yàn)證。

 

 

　　注：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至4月25日，如有疏漏，歡迎指正！