醫(yī)藥網(wǎng)7月14日訊　近日，瑞士的一家生物技術(shù)公司ADC Therapeutics宣布，美國FDA已批準該公司靶向CD19的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Zynlonta上市，作為單藥治療已接受過2種或多種系統(tǒng)療法的復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤成人患者。值得一提的是，瓴路藥業(yè)通過與ADC Therapeutics公司成立合資公司Overland ADCT BioPharma，已取得Zynlonta在大中華區(qū)的開發(fā)權(quán)益，Zynlonta臨床試驗已獲得我國國家藥監(jiān)部門批準。

 

 

　　ADC藥物是指采用特定的化學連接方法將抗體和小分子細胞毒藥物連接起來的一類藥物其主要組成成分包括抗體、連接子和小分子細胞毒藥物。ADC藥物與癌細胞表面抗原結(jié)合后，連接子通過內(nèi)吞過程被吞入細胞內(nèi)部，在內(nèi)體或溶酶體中被切斷，釋放出細胞毒性藥物，抑制癌細胞微管的合成或者導致其DNA復制錯誤，從而引發(fā)癌細胞凋亡。ADC藥物具有耐受性高、靶點識別準確、對非癌細胞影響小等優(yōu)點，在藥效顯著的同時毒副作用較輕，在藥品研發(fā)領域備受關(guān)注。

 

　　數(shù)據(jù)顯示，截至今年4月底，全球已有12款ADC藥物獲批上市，其中7款用于治療血液系統(tǒng)腫瘤，5款用于治療實體瘤。據(jù)有關(guān)預測，預計到2026年，全球已上市ADC藥物的市場規(guī)模可達164億美元。

 

 

　　ADC技術(shù)的進步與靶點選擇、抗體、連接子、小分子細胞毒藥物及偶聯(lián)方式的發(fā)展緊密相關(guān)。ADC藥物的靶向性來自于抗體部分；毒性來自于小分子細胞毒藥物；兩者通過連接子相連，連接子決定了藥物的穩(wěn)定性。

 

 

　　目前，ADC藥物主要應用于腫瘤治療領域。對于靶點的選擇，首先要確保抗原靶標在腫瘤細胞內(nèi)高表達，而在正常細胞組織中低表達或者不表達，或僅在特定組織類型中有表達。其次要確保目標抗原存在于細胞表面，以便抗體可以識別進入。此外，抗原靶標應具有一定的內(nèi)吞能力，觸發(fā)ADC-抗原復合物轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，而腫瘤細胞表面抗原數(shù)量有限，抗原-抗體復合物的內(nèi)化過程往往效率低下，給靶點選擇帶來一定挑戰(zhàn)性。

 

 

　　高特異性和高親和力是ADC藥物中抗體應具有的主要特征。此外，抗體還應具有低免疫原性、低交叉反應性、適當?shù)倪B接結(jié)合特性。目前已有的ADC抗體均為IgG分子，該分子對靶點抗原具有高親和力，且在血液中有較長的半衰期。

 

 

　　小分子細胞毒藥物是決定ADC藥物殺傷力的關(guān)鍵因素，除需具有極高的毒性外，還需具有足夠的水溶性，并能在血清中保持足夠的穩(wěn)定性。目前使用的小分子細胞毒藥物主要是微管抑制劑和DNA損傷劑。

 

 

　　連接子是ADC藥物有效遞送細胞毒藥物的基礎。連接子必須在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，并能夠在進入腫瘤細胞時快速釋放細胞毒藥物以殺死腫瘤細胞。

 

 

　　偶聯(lián)方法主要分為非定點偶聯(lián)和定點偶聯(lián)。目前常用的定點偶聯(lián)方式是通過基因工程位點進行特異性偶聯(lián)。

 

 

　　ADC藥物的研究可以追溯到1980年，但是直到2000年，第一款ADC藥物（輝瑞的Mylotarg）才在美國獲批上市。Mylotarg用于治療急性粒細胞白血病，但由于其具有細胞毒性，2010年輝瑞主動將其撤市。經(jīng)過一系列調(diào)整后，該藥于2017年重新獲批上市。2013年，Genentech/ImmunoGen聯(lián)合開發(fā)的Kadcyla被美國FDA批準用于對HER2陽性乳腺癌的治療，這是首個針對實體瘤的ADC藥物。近年來，ADC藥物在藥物研發(fā)領域持續(xù)升溫。

 

　　目前，國內(nèi)暫無國產(chǎn)ADC藥物獲批上市，榮昌生物的緯迪西妥單抗是國內(nèi)首個提交新藥上市申請的自主研發(fā)ADC藥物，擬用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，另有多家企業(yè)的ADC藥物正處于臨床研究或新藥臨床試驗申請階段。HER2成為國內(nèi)企業(yè)ADC藥物扎堆開發(fā)的靶點，國內(nèi)有15款在研ADC產(chǎn)品的靶點為HER2（詳見圖），該靶點賽道的競爭十分激烈。其中，東曜藥業(yè)的注射用TAA013、浙江醫(yī)藥的ARX788等均已進入Ⅲ期臨床試驗，適應癥均為乳腺癌。此外，我國已有針對EGFR靶點的ADC藥物進入Ⅱ期臨床試驗；針對Trop2、CD20、c-Met、間皮素等靶點的ADC藥物最高進展為Ⅰ期臨床試驗。

 

　　從適應癥方面看，與國外ADC藥物適應癥集中度類似，國內(nèi)ADC藥物的適應癥也聚焦在腫瘤，尤其是乳腺癌等實體瘤治療領域。榮昌生物的RC48在研適應癥豐富，其中，局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌適應癥已提交上市申請，乳腺癌、尿路上皮癌、膽道癌、非小細胞肺癌等適應癥仍處于臨床研究中。

 

　　我國ADC藥物研究起步晚，研發(fā)靶點單一，HER2領域競爭激烈，對于新入局者而言，差異化的靶點及適應癥布局有助于拓展更廣闊的市場。如可以拓展到國外比較成熟的CD33、CD19、CD79b、BCMA、Nectin-4等靶點及各自針對的適應癥。除了靶點和適應癥創(chuàng)新外，也可以借鑒國外ADC新型技術(shù)，如偶聯(lián)技術(shù)、新型細胞毒素、藥物負載提升技術(shù)等，來對產(chǎn)品進行創(chuàng)新優(yōu)化。ADC藥物有平臺屬性，隨著靶點、毒素、偶聯(lián)等技術(shù)的不斷發(fā)展，研發(fā)管線及治療領域有較大的拓展空間，擁有先進技術(shù)的企業(yè)在未來市場上將更具競爭優(yōu)勢。