醫(yī)藥網(wǎng)1月14日訊　1月13日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）。該文件旨在貫徹《藥品管理法》有關(guān)規(guī)定，進(jìn)一步加強(qiáng)藥品上市后變更管理，自發(fā)布之日起施行。

 

 

　　一、持有人應(yīng)當(dāng)充分研究，確保變更后的藥品與原藥品質(zhì)量和療效一致。省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)對藥品上市后變更的監(jiān)管，特別要強(qiáng)化對已經(jīng)通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價藥品的變更監(jiān)管。

 

　　二、本公告發(fā)布前已受理的藥品上市后變更補充申請及備案事項可按原程序和有關(guān)技術(shù)要求繼續(xù)辦理。持有人也可主動撤回原申請，按照《辦法》要求進(jìn)行補充申請、備案或報告。

 

　　三、對《辦法》第10條實施設(shè)置過渡期。為避免政策變化影響行政相對人的權(quán)益，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定的通知》（國食藥監(jiān)注〔2009〕518號，以下簡稱518號文）中境外生產(chǎn)藥品（原進(jìn)口藥品）通過藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓為境內(nèi)生產(chǎn)的，境內(nèi)持有人可在2023年1月15日前繼續(xù)按照518號文的要求開展研究并申報補充申請，逾期停止受理。國家藥品監(jiān)管部門按照518號文的要求，在規(guī)定時限內(nèi)完成審評審批，不符合要求或者逾期未按要求補正的不予批準(zhǔn)。

 

　　四、持有人通過國家藥監(jiān)局藥品注冊網(wǎng)上申報功能在“藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”中對備案類變更進(jìn)行備案，藥審中心和各省級藥品監(jiān)管部門在“藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”中對相關(guān)資料完成接收工作。備案完成之日起5日內(nèi)，國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站對備案信息進(jìn)行公示。持有人可在國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站“查詢”---“藥品”中查詢備案信息。

 

　　此外，國家藥監(jiān)局還針對圍繞《辦法》的30個問題進(jìn)行了解答：

 

　　一、制定《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的目的和現(xiàn)實意義是什么？

 

　　隨著科技的進(jìn)步，新的技術(shù)、設(shè)備、新的科技成果越來越多的應(yīng)用在藥品研究生產(chǎn)領(lǐng)域，對藥品研發(fā)和已上市藥品的質(zhì)量提升起到了重要作用，由此帶來的藥品生產(chǎn)過程中的變更是生產(chǎn)常態(tài)，也是客觀必然。充分發(fā)揮先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)和科技成果對藥品產(chǎn)業(yè)的促進(jìn)作用，同時加強(qiáng)藥品上市后變更管理，保障人民群眾用藥安全，是藥品上市后變更科學(xué)監(jiān)管的重要任務(wù)。基于藥品產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀和藥品監(jiān)管工作實際，制定適應(yīng)新形勢下的藥品上市后變更管理規(guī)定既是產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要，也是監(jiān)管需要。國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，制定了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）。

 

　　《辦法》落實了《藥品管理法》對藥品生產(chǎn)過程中的變更按照風(fēng)險實行分類管理的要求，進(jìn)一步明確了藥品上市后變更的原則和常見情形，規(guī)定了持有人義務(wù)和監(jiān)管部門職責(zé)，為藥品上市后變更管理提供了依據(jù)。一方面鼓勵持有人運用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全、有效和質(zhì)量可控性。另一方面，堅決貫徹習(xí)近平總書記對于藥品監(jiān)管工作“四個最嚴(yán)”的要求，規(guī)范藥品變更行為和變更監(jiān)管，嚴(yán)厲打擊非法變更，落實持有人主體責(zé)任，保障人民群眾用藥安全。

 

 

　　《辦法》在起草過程中分別赴上海、北京、江蘇等地調(diào)研，召開座談會，充分聽取部分省級藥品監(jiān)管部門、代表性企業(yè)意見，并于8月1日至15日在國家藥監(jiān)局網(wǎng)站公開征求意見。共收到國家藥監(jiān)局直屬單位、省級藥品監(jiān)管部門、行業(yè)協(xié)會、境內(nèi)外持有人、研發(fā)機(jī)構(gòu)等1116條意見。我局對反饋意見逐條梳理、研究、討論，對大部分意見予以采納，不予采納的意見主要集中在以下方面：

 

　　 （一）建議持有人變更由省級藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。不予采納理由：根據(jù)《藥品管理法》第四十條規(guī)定“經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，藥品上市許可持有人可以轉(zhuǎn)讓藥品上市許可。……”，持有人變更的審批應(yīng)為國家藥監(jiān)局事權(quán)，由藥審中心進(jìn)行批準(zhǔn)。

 

　　 （二）持有人變更申請中，要求受讓方具有相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》，建議細(xì)化《藥品生產(chǎn)許可證》類型或者刪除獲得《藥品生產(chǎn)許可證》的要求。不予采納的理由：為貫徹《藥品管理法》對持有人的要求，落實持有人責(zé)任，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第七條中明確細(xì)化了委托他人生產(chǎn)制劑的持有人應(yīng)具備的條件，同時要求持有人辦理《藥品生產(chǎn)許可證》。《藥品生產(chǎn)許可證》的類型已有專門規(guī)定，持有人按照有關(guān)規(guī)定執(zhí)行即可。

 

　　 （三）建議明確年度報告程序、藥品品種檔案格式等。不予采納的理由：年度報告程序、藥品品種檔案格式與《辦法》無直接關(guān)系，并且國家藥監(jiān)局有關(guān)部門正在研究制定相關(guān)文件要求，相關(guān)內(nèi)容將在專門文件中進(jìn)行明確。

 

　　 （四）建議參照境內(nèi)生產(chǎn)藥品與省級藥品監(jiān)管部門就變更管理類別的溝通程序，設(shè)定境外生產(chǎn)藥品在藥審中心的溝通程序。不予采納的理由：目前藥審中心已經(jīng)建立和優(yōu)化了溝通交流制度，并且運行順暢，本《辦法》中不再贅述。

 

　　 （五）建議明確第31條中持有人改正和開展風(fēng)險評估的具體步驟和程序。不予采納的理由：持有人改正和開展風(fēng)險評估的具體步驟和程序是藥品上市后管理工作中的通行做法，不是變更管理特有環(huán)節(jié)，持有人應(yīng)按照藥品上市后監(jiān)管工作要求開展相關(guān)工作。

 

　　 （六）建議明確廠房設(shè)施及倉庫等的變更。不予采納理由：廠房及倉庫的變更按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等相關(guān)規(guī)定實施，本《辦法》中不再贅述。

 

　　三、持有人在藥品上市后變更管理中的責(zé)任和義務(wù)都包括哪些？

 

　　《辦法》第一章總則部分條款對持有人在藥品上市后變更中管理的責(zé)任和義務(wù)進(jìn)行了明確。持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體。持有人上市后變更管理義務(wù)包括：主動開展藥品上市后研究，實現(xiàn)藥品全生命周期管理，建立藥品上市后變更控制體系，制定實施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)，確定變更管理類別，依法規(guī)規(guī)定和變更管理類別申報并經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告。

 

　　四、如何申請持有人變更？持有人變更獲得批準(zhǔn)后，還需要開展什么工作？

 

　　為了適應(yīng)持有人制度管理需要，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》明確了持有人申請辦理《藥品生產(chǎn)許可證》的條件，委托他人生產(chǎn)制劑的持有人符合條件的，可取得《藥品生產(chǎn)許可證》。

 

　　申請變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品持有人的，受讓方應(yīng)先向所在地省級藥品監(jiān)管部門申請核發(fā)相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》，獲得批準(zhǔn)后，根據(jù)《藥品管理法》的規(guī)定，受讓方應(yīng)向藥審中心提出變更持有人的補充申請。僅變更藥品持有人的，屬于不需技術(shù)審評的審批事項，因此，申請人應(yīng)提供藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等不發(fā)生變更的承諾。

 

　　藥品持有人變更獲得批準(zhǔn)后，應(yīng)按照《辦法》第8條的有關(guān)規(guī)定做好后續(xù)工作。

 

　　五、藥品轉(zhuǎn)讓過程中，僅持有人變更，生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝等其他事項均未發(fā)生變更的，在持有人變更獲得批準(zhǔn)后是否需要藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性檢查？

 

　　持有人的質(zhì)量管理體系變更是影響藥品質(zhì)量的重要因素之一，持有人變更后，雖然藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝等未發(fā)生變更，但持有人的質(zhì)量管理體系發(fā)生了變更，變更后的持有人能否在原藥品生產(chǎn)場地上按照GMP要求，持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的藥品并承擔(dān)藥品全生命周期的主體責(zé)任事關(guān)公眾用藥安全。因此，即使藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝等均未發(fā)生變更，變更后的持有人及藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性檢查要求，轉(zhuǎn)讓的藥品在通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性檢查，符合產(chǎn)品放行要求后，方可上市銷售。

 

　　六、藥品轉(zhuǎn)讓過程中，在持有人變更的同時，發(fā)生藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝變更，如何申報？

 

　　藥品轉(zhuǎn)讓過程中僅發(fā)生持有人變更，不發(fā)生其他注冊管理事項變更的，按照《辦法》第8條規(guī)定的程序辦理，不需技術(shù)審評的審批事項辦理時限為20個工作日。擬轉(zhuǎn)讓的藥品需要變更藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝、處方等的，可以在持有人變更獲得批準(zhǔn)后，由變更后的持有人（受讓方）按照變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展研究后按要求申報補充申請、備案或報告。因特殊需要，擬將持有人變更與其他補充申請合并申報的，技術(shù)審評時限按照《藥品注冊管理辦法》第96條規(guī)定執(zhí)行。

 

 

　　境外生產(chǎn)藥品發(fā)生的審批類或備案類變更直接向藥審中心提出補充申請或備案。

 

　　境外生產(chǎn)藥品在境外藥品上市許可持有人之間轉(zhuǎn)讓，由受讓方向國家局藥審中心提出補充申請。

 

　　境外生產(chǎn)藥品生產(chǎn)場地變更，且變更后場地仍在境外的，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究、評估和必要的驗證，向藥審中心提出補充申請或備案。

 

　　八、已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，在變更辦法發(fā)布后如何辦理？

 

　　為避免政策變化影響行政相對人的權(quán)益，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定的通知》（國食藥監(jiān)注〔2009〕518號，以下簡稱518號文）中境外生產(chǎn)藥品（原進(jìn)口藥品）通過藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓為境內(nèi)生產(chǎn)的，我局設(shè)置了2年的過渡期，在過渡期內(nèi)，境內(nèi)持有人可繼續(xù)按照518號文的要求辦理，也可按照《辦法》第10條要求申報。

 

 

　　《辦法》第10條規(guī)定了已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)雖然以仿制藥注冊分類申報，但是可以簡化申報資料要求，在參比制劑認(rèn)定等方面也給予特殊規(guī)定，具體政策措施另行制定發(fā)布。

 

　　十、境外生產(chǎn)藥品上市后發(fā)生變更的，是否允許同步向境內(nèi)外監(jiān)管部門提出申請？

 

　　境外生產(chǎn)藥品上市后變更主要涉及行政信息類變更和技術(shù)類變更。涉及行政信息類的變更，境外相關(guān)部門批準(zhǔn)證明文件是重要參考文件，原則上，境外持有人在提交申請時應(yīng)提供境外已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的證明文件。

 

　　隨著藥品審評審批制度改革不斷深化，我國技術(shù)審評力量不斷加強(qiáng)，越來越多的創(chuàng)新藥選擇在中國及其他國家同步申報上市，對于這類藥品在上市后發(fā)生的涉及技術(shù)類變更是否可以在境內(nèi)外監(jiān)管部門同步申報，我局將根據(jù)不同藥品的監(jiān)管實際在后續(xù)配套文件中規(guī)定。

 

　　十一、為落實新修訂《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求，《辦法》對藥品生產(chǎn)場地變更程序進(jìn)行了哪些優(yōu)化？

 

　　2007版《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，變更藥品生產(chǎn)場地需由持有人向省級藥品監(jiān)管部門分別提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》和藥品注冊批準(zhǔn)證明文件申請，獲得批準(zhǔn)后方可生產(chǎn)藥品，在一定程度上增加了持有人負(fù)擔(dān)。為落實“放管服”要求，充分發(fā)揮省級藥品監(jiān)管部門作用，優(yōu)化藥品上市后變更申報程序，新修訂《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對藥品上市后的藥品生產(chǎn)場地變更程序重新進(jìn)行了規(guī)定，根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第16條，藥品上市后發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的，只需向省級藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請。《辦法》第14條對具體程序進(jìn)行了細(xì)化明確，《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，由省級藥品監(jiān)管部門直接在變更系統(tǒng)中更新藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件上的藥品生產(chǎn)場地變更信息，簡化持有人申報程序，提高效率。

 

　　生物制品等有特殊規(guī)定的除外。

 

　　十二、在藥品生產(chǎn)場地變更工作中，省級藥品監(jiān)管部門承擔(dān)的工作有何變化？

 

　　藥品上市后發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的，持有人應(yīng)按《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》和藥品生產(chǎn)場地變更指導(dǎo)原則有關(guān)規(guī)定進(jìn)行充分的研究，按程序提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請。省級藥品監(jiān)管部門在審查《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請時，應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》和藥品生產(chǎn)場地變更指導(dǎo)原則有關(guān)規(guī)定進(jìn)行現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評。符合要求的，對其《藥品生產(chǎn)許可證》相關(guān)信息予以變更。為服務(wù)持有人，簡化申報程序，僅發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的，省級藥品監(jiān)管部門在藥品注冊備案變更系統(tǒng)中同時對持有人藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進(jìn)行更新。

 

　　十三、持有人如何落實好《辦法》第14條關(guān)于變更藥品生產(chǎn)企業(yè)的有關(guān)要求？

 

　　國家對藥品管理實行藥品上市許可持有人制度。藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

 

　　《辦法》緊扣《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的立法宗旨和有關(guān)規(guī)定，進(jìn)行制度銜接，保障有關(guān)規(guī)定順利實施。一是《辦法》詳細(xì)劃分了當(dāng)前變更藥品生產(chǎn)企業(yè)的情形，方便持有人針對不同情形進(jìn)行相應(yīng)的生產(chǎn)場地和生產(chǎn)范圍的變更管理。二是明確變更的申請流程，持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)）應(yīng)當(dāng)落實主體責(zé)任，按照要求進(jìn)行研究、評估和必要的驗證，向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》的申請。省級藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，對持有人藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件的有關(guān)信息進(jìn)行更新。三是所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》的變更審批過程中，依職責(zé)做好現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評，督促持有人持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與變更前藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。四是對于生物制品的變更進(jìn)一步明確管理要求，必要時向藥審中心提出補充申請。

 

　　十四、變更藥品生產(chǎn)場地的同時，藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊管理事項一并發(fā)生變更的，如何辦理？

 

　　僅發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更，不發(fā)生其他注冊管理事項變更的，按照《辦法》第14條規(guī)定辦理。變更藥品生產(chǎn)場地的同時，藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊管理事項一并發(fā)生變更的，持有人應(yīng)先行向省級藥品監(jiān)督管理部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請，獲得批準(zhǔn)的，由省級藥品監(jiān)管部門變更《藥品生產(chǎn)許可證》信息，同時在備案系統(tǒng)更新藥品批準(zhǔn)證明文件上的藥品生產(chǎn)場地變更信息，同時注明：該藥品同時發(fā)生（藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）變更，獲得批準(zhǔn)或備案完成后方可生產(chǎn)上市。持有人向藥審中心提出變更藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊管理事項的補充申請，獲得批準(zhǔn)后，及時報告省級藥品監(jiān)管部門。需要開展檢查、檢驗的，由相關(guān)部門應(yīng)及時進(jìn)行檢查并抽取樣品。

 

　　注冊核查與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查擬同步實施的，參照《藥品注冊管理辦法》第48條和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第52條有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

 

 

　　生物制品的變更指導(dǎo)原則中對藥品生產(chǎn)場地的變更進(jìn)行了分類，屬于重大變更的報藥審中心批準(zhǔn)，屬于中等變更的報省級藥品監(jiān)管部門備案。生物制品發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的，應(yīng)先行向省級藥品監(jiān)督管理部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請。根據(jù)變更指導(dǎo)原則，藥品生產(chǎn)場地變更屬于中等變更的，按照《辦法》第14條規(guī)定辦理；根據(jù)變更指導(dǎo)原則，藥品生產(chǎn)場地變更屬于重大變更的，《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，持有人向藥審中心提出變更藥品生產(chǎn)場地的補充申請，藥品生產(chǎn)場地變更信息在補充申請批件中載明，與原批準(zhǔn)證明文件配合使用。

 

　　十六、《辦法》第14條關(guān)于變更藥品生產(chǎn)場地的相關(guān)規(guī)定同時涉及藥品生產(chǎn)許可證和藥品批準(zhǔn)證明文件變更，是否會導(dǎo)致新申報藥品無法辦理許可證？

 

　　《辦法》第14條規(guī)定了已上市藥品發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的程序和要求。按照《藥品注冊管理辦法》要求，申請人申報藥品注冊時需提供《藥品生產(chǎn)許可證》，省級藥品監(jiān)管部門按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求向申請人核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》即可，二者并不矛盾。

 

　　十七、持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)不在同一省時，應(yīng)向哪個省級藥品監(jiān)管部門提出藥品生產(chǎn)場地變更申請？

 

　　持有人對藥品上市后變更負(fù)主體責(zé)任，應(yīng)由持有人向持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》的申請，并由持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門在變更系統(tǒng)中對持有人的藥品批準(zhǔn)證明文件中藥品生產(chǎn)場地變更的相關(guān)信息進(jìn)行更新。受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門按照相關(guān)規(guī)定配合做好相關(guān)工作。

 

　　十八、持有人委托他人生產(chǎn)的條件下，已上市藥品變更藥品生產(chǎn)場地的，受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)如何辦理藥品生產(chǎn)場地變更？

 

　　受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等相關(guān)文件要求辦理《藥品生產(chǎn)許可證》變更，與《辦法》第14條規(guī)定不矛盾。

 

 

　　《辦法》明確規(guī)定了原料藥的變更原則。已經(jīng)通過審評審批的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人應(yīng)按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關(guān)規(guī)定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、技術(shù)指導(dǎo)原則確定變更管理類別后經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告，相關(guān)信息由登記人及時在登記平臺更新。變更實施前，原料藥登記人應(yīng)將有關(guān)情況及時通知相關(guān)制劑持有人，便于制劑持有人開展后續(xù)工作。

 

　　未通過審評審批，且尚未進(jìn)入審評程序的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人可以通過藥審中心網(wǎng)站登記平臺隨時更新相關(guān)資料。

 

 

　　持有人是藥品上市后變更管理類別確定的主體。首先，持有人應(yīng)判斷變更管理類別是否在法律、法規(guī)中有明確規(guī)定或技術(shù)指導(dǎo)原則中已有明確要求，如已有明確規(guī)定或明確要求，持有人一般應(yīng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定確定變更類別。

 

　　其次，變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確變更管理類別的，但持有人根據(jù)內(nèi)部變更分類原則，結(jié)合產(chǎn)品特點、研究和評估結(jié)果，能夠確定變更管理類別的，按照持有人確定的變更管理類別執(zhí)行。

 

　　再次，持有人無法確定變更管理類別的，可在充分研究、評估和必要的驗證基礎(chǔ)上與省級藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，意見一致的按規(guī)定實施；對是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向藥審中心提出補充申請；對屬于備案類變更和報告類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更，向省級藥品監(jiān)管部門備案。具體溝通程序由各省級藥品監(jiān)督管理部門自行制定。

 

　　最后，持有人可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化對變更管理類別進(jìn)行調(diào)整。其中，降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，或降低已確認(rèn)的變更管理類別，應(yīng)與省級藥品監(jiān)管部門溝通并達(dá)成一致意見后實施，意見不一致的，不得降低變更管理類別。

 

　　二十一、持有人是否可以將備案類變更報送藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評？

 

　　持有人是藥品上市后變更管理類別確認(rèn)的主體，持有人將技術(shù)指導(dǎo)原則中規(guī)定為備案類變更升級為審批類變更，報藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評的，藥審中心不得拒收，應(yīng)按照審批類變更的審評審批、檢查檢驗程序執(zhí)行，按照技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行技術(shù)審評，持有人按照藥品補充申請收費標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行繳費。藥審中心不予批準(zhǔn)的，應(yīng)抄送持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門，持有人不得再就同一變更事項向省級藥品監(jiān)管部門提出備案。

 

 

　　對于審批類變更實施的過渡期問題一直是業(yè)界關(guān)注焦點，即審批類變更獲得批準(zhǔn)后，在藥品生產(chǎn)中何時實施。《辦法》公開征求到的意見普遍呼吁設(shè)置審批類變更執(zhí)行的過渡期。為回應(yīng)業(yè)界關(guān)切，《辦法》明確除涉及藥品安全性變更之外的審批類變更，允許企業(yè)在申報補充申請時承諾變更獲批后實施時間，實施時間原則上不晚于獲得批準(zhǔn)后6個月。審批類變更獲得批準(zhǔn)后，持有人應(yīng)嚴(yán)格遵守承諾，盡快按照變更后的條件組織生產(chǎn)。

 

　　二十三、省級藥品監(jiān)管部門在藥品上市后變更管理工作中主要發(fā)揮什么樣的作用？

 

　　做好藥品上市后變更監(jiān)管，保障人民群眾用藥安全是各級藥品監(jiān)管部門的共同責(zé)任，國家藥監(jiān)局與各省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)配合，形成監(jiān)管合力。國家局將加強(qiáng)省級藥品監(jiān)管部門培訓(xùn)，細(xì)化統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)各省級藥品監(jiān)管部門做好藥品上市后變更管理工作。省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)落實轄區(qū)內(nèi)藥品上市后變更監(jiān)管責(zé)任，根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)、規(guī)范性文件及技術(shù)指導(dǎo)原則細(xì)化藥品上市后變更管理工作要求，藥品生產(chǎn)和注冊管理部門應(yīng)加強(qiáng)配合，互為支撐，將藥品上市后變更管理與日常監(jiān)管、GMP符合性檢查等工作相結(jié)合，確保藥品上市后監(jiān)督管理工作平穩(wěn)有序開展。

 

 

　　對于藥品注冊備案事項管理，應(yīng)由持有人向藥審中心或省級藥品監(jiān)管部門備案。備案部門應(yīng)自備案完成之日起5日內(nèi)在備案系統(tǒng)中將有關(guān)備案信息提交國家藥監(jiān)局信息中心，信息中心將相關(guān)備案信息在國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公示。

 

　　《辦法》同時對省級藥品監(jiān)管部門提出了工作要求，省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)管，根據(jù)備案變更事項的風(fēng)險特點和安全信用情況，自備案完成之日起30日內(nèi)完成對備案資料的審查，必要時可實施檢查與檢驗。藥審中心相關(guān)工作具體要求另行制定發(fā)布。

 

 

　　根據(jù)我國法律規(guī)定和國務(wù)院規(guī)定，備案不屬于行政許可，不存在許可類備案，《辦法》規(guī)定的備案均為告知性備案，由持有人對備案事項負(fù)主體責(zé)任。

 

 

　　備案不是行政許可，持有人按照備案資料要求提交資料進(jìn)行備案，提交備案資料后即完成備案。

 

　　二十七、藥品同時發(fā)生審批類和備案類關(guān)聯(lián)的變更時，應(yīng)如何申報？

 

　　藥品同時發(fā)生審批類和備案類關(guān)聯(lián)的變更，或備案類變更是以審批類變更獲得批準(zhǔn)為前提時，持有人可以將審批類變更和備案類變更合并申報藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評，備案類變更需按照藥品補充申請收費標(biāo)準(zhǔn)繳費。藥審中心應(yīng)按照審批類變更的審評審批、檢查檢驗程序執(zhí)行，按照技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行技術(shù)審評，技術(shù)審評時限按照《藥品注冊管理辦法》第96條執(zhí)行。持有人也可單獨就審批類變更向藥審中心提出補充申請，獲得批準(zhǔn)后，再就備案類變更向省級藥品監(jiān)管部門或藥審中心提出備案。

 

　　二十八、備案類變更公示后，是否給持有人核發(fā)相關(guān)憑證？

 

　　備案完成后，備案變更的有關(guān)信息將在5日內(nèi)在國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公示。持有人可以自行查詢公示內(nèi)容，涉及藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的信息變更的，公示內(nèi)容與藥品批準(zhǔn)證明文件配合使用。

 

　　二十九、綜合《辦法》全文，與藥品注冊事項變更內(nèi)容相比藥品生產(chǎn)監(jiān)管變更事項似乎內(nèi)容較少，是如何考慮的？

 

　　藥品上市后變更包括藥品注冊事項變更和藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項變更，《辦法》規(guī)定的變更管理原則適用于藥品全生命周期管理中的變更，具體內(nèi)容主要明確了藥品注冊變更事項，涉及的藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項變更僅規(guī)定了與注冊變更事項密切相關(guān)的藥品生產(chǎn)場地變更，對于其他如空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等變更按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)規(guī)定實施，《辦法》中不再贅述。

 

 

　　國家藥監(jiān)局一直以來對藥品上市后變更嚴(yán)格監(jiān)管，嚴(yán)厲打擊藥品上市后非法變更，在再注冊工作中也明確了涉及工藝變更的工作要求。2010年8月13日《關(guān)于藥品再注冊審查有關(guān)問題處理意見的函》（食藥監(jiān)注函〔2010〕168號）規(guī)定“對再注冊申報工藝與原批準(zhǔn)工藝相比發(fā)生變更的，若工藝變更不影響藥品質(zhì)量，請生產(chǎn)企業(yè)報省級藥品監(jiān)管部門備案后，再予再注冊；若工藝變更可能影響藥品質(zhì)量，請藥品生產(chǎn)企業(yè)按照《藥品注冊管理辦法》的相關(guān)規(guī)定報補充申請，待批準(zhǔn)后再予再注冊。”

 

　　截至2021年1月5日，國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫中有效的國產(chǎn)藥品共156816個，進(jìn)口藥品共3826個，大部分為獲批5年以上并通過再注冊的藥品。按照前述藥品再注冊的要求，通過再注冊的藥品，其申報工藝合法性已經(jīng)經(jīng)省級監(jiān)管部門審查。對新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》實施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照法定程序申報的工藝變更，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報，不因新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求的變化視為非法。