醫(yī)藥網(wǎng)11月18日訊　中國(guó)的生物制品時(shí)代已然到來(lái)。根據(jù)2019年7月CDE公布的2018年藥品審評(píng)報(bào)告，生物制品的申報(bào)達(dá)歷年以來(lái)的高峰，即將突破1000個(gè)受理號(hào)，連續(xù)三年占比超過(guò)10%，已取代中藥成為中國(guó)藥品研發(fā)的第二大類(lèi)別。

 

　　另一方面，我國(guó)生物制品高水平重復(fù)建設(shè)也已經(jīng)體現(xiàn)到一些高端生物制品上，單抗類(lèi)似藥、PD-1/PD-L1、CART已經(jīng)成為我國(guó)生物制品扎堆開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域。

 

　　到這個(gè)級(jí)別產(chǎn)品的研發(fā)競(jìng)賽，講的是“唯快不破”；這個(gè)級(jí)別的投資巨大，更要火眼金睛避開(kāi)已經(jīng)扎堆的領(lǐng)域。本文分析這些高水平重復(fù)建設(shè)的生物制品熱點(diǎn)，究竟是如何扎堆的？

 

 

 

　　2018年共有8個(gè)生物制品進(jìn)入全球銷(xiāo)售額排名前十，且都是單抗；單抗之王修美樂(lè)以199.36億美元繼續(xù)排名第一（七連冠），羅氏單抗“三劍客”銷(xiāo)售額雖然有所下降，但總銷(xiāo)售額也接近200億美元。生物類(lèi)似藥研發(fā)熱潮不僅發(fā)生在中國(guó)，在全球也呈現(xiàn)蓬勃之勢(shì)。生物類(lèi)似藥空間大、重磅多、壁壘高，降價(jià)幅度低（10%～35%），可以獲得更大的市場(chǎng)和更高的利潤(rùn)，是許多企業(yè)布局其中的原因。

 

　　我國(guó)醫(yī)保對(duì)單抗藥的支持也是明確的。2017年注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白和巴利昔單抗進(jìn)入醫(yī)保目錄，2017年和2018年談判藥品中都有單抗產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)保。2019年醫(yī)保目錄有重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、利妥昔單抗、巴利昔單抗、托珠單抗和戈利木單抗。談判目錄包括曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、尼妥珠單抗、西妥昔單抗、康柏西普和雷珠單抗。

 

 

　　目前國(guó)內(nèi)生物制品研發(fā)主要集中在利妥昔單抗（治療非霍奇金型淋巴瘤）、曲妥珠單抗（治療乳腺癌）、貝伐珠單抗（治療結(jié)直腸癌）、阿達(dá)木單抗（治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎）、依那西普（治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）和英夫利西單抗（治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）這6個(gè)品種。其中，百奧泰報(bào)產(chǎn)阿達(dá)木單抗的生物類(lèi)似藥近日獲批，目前還有海正、信達(dá)等多家企業(yè)申報(bào)。

 

　　2019年2月，復(fù)星醫(yī)藥子公司復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）上市，用于治療非霍奇金淋巴瘤，是利妥昔單抗首個(gè)國(guó)產(chǎn)生物類(lèi)似藥。

 

　　從2011年HLX01首次申報(bào)臨床試驗(yàn)開(kāi)始算，復(fù)宏漢霖在利妥昔單抗注射液的賽道上已經(jīng)長(zhǎng)跑了8年。根據(jù)復(fù)星醫(yī)藥此前披露的信息，該品種研發(fā)成本高達(dá)3億元。但生物類(lèi)似藥的回報(bào)也是很可觀的。漢利康的首張?zhí)幏接?019年5月16日開(kāi)出，2019年6月30日，已向商業(yè)化合作伙伴交付20638瓶漢利康（1398元/瓶），并根據(jù)商業(yè)化合作伙伴的利潤(rùn)分享自有關(guān)銷(xiāo)售取得1330萬(wàn)元的收益。預(yù)計(jì)今年銷(xiāo)售額可達(dá)5億元。

 

 

　　我國(guó)對(duì)國(guó)際新獲批產(chǎn)品亦是緊跟布局。雖然帕妥珠單抗在國(guó)內(nèi)2018年12月才獲批，但咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.5發(fā)現(xiàn)，齊魯制藥2014年、麗珠2016年都申報(bào)了重組抗HER2結(jié)構(gòu)域Ⅱ人源化單抗。

 

　　多代產(chǎn)品國(guó)內(nèi)也跟得特別緊。以目前較熱的CD20靶點(diǎn)的三代產(chǎn)品為例：

 

　　第一代主要是鼠源或者嵌合單抗，以利妥昔單抗、替伊莫單抗為代表。利妥昔單抗的生物類(lèi)似藥10個(gè)廠家已啟動(dòng)臨床，首家上市的為上海復(fù)宏漢霖。

 

　　第二代的代表為人源化單抗奧法木。上海醫(yī)藥申報(bào)的重組抗CD20人源化單抗注射液為此代產(chǎn)品，已獲批臨床。

 

　　第三代為Fc片段經(jīng)過(guò)糖基化修飾，以阿妥珠單抗為代表，治療領(lǐng)域除了非霍奇淋巴瘤，還包括多發(fā)性硬化癥、免疫性血小板減少癥等。目前百奧泰申報(bào)的重組Fc糖基化修飾抗CD20人源化單抗注射液為此代產(chǎn)品，已獲批臨床。

 

 

　　2019年多個(gè)進(jìn)口單抗進(jìn)入中國(guó)，如強(qiáng)生全球首個(gè)CD38單抗靶向藥兆珂（達(dá)雷妥尤單抗注射液），60年來(lái)首個(gè)紅斑狼瘡新藥GSK的注射用貝利尤單抗，優(yōu)時(shí)比的培塞利珠單抗注射液，以及禮來(lái)的依奇珠單抗注射液紛紛在華上市。由此，國(guó)內(nèi)廠家又有新的可以“仿制”的對(duì)象。

 

 

 

　　截至2019年10月29日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局共批了國(guó)產(chǎn)3個(gè)PD-1上市，進(jìn)口2個(gè)。此外，第4個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1替雷利珠單抗注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)審評(píng)工作據(jù)悉已結(jié)束，品種技術(shù)審評(píng)建議結(jié)論為“批準(zhǔn)生產(chǎn)”。國(guó)內(nèi)已有超過(guò)30款PD-（L）1抗體處于IND或是臨床開(kāi)發(fā)等不同階段。

 

　　PD-（L）1高反應(yīng)率的適應(yīng)癥主要在霍奇金淋巴瘤、促纖維增生性黑色素瘤、梅克爾細(xì)胞癌等，反應(yīng)率在50%～90%。中等反應(yīng)率的適應(yīng)癥類(lèi)型在非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、胃食管癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、宮頸癌等。

 

 

　　2019年10月24日，默沙東的帕博利珠單抗（K藥）獲得NMPA批準(zhǔn)，用于PD-L1腫瘤比例分?jǐn)?shù)≥1%的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線單藥治療。

 

　　其他國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥方面，2018年7月K藥在中國(guó)獲批治療晚期惡性黑色素瘤；2019年3月K藥聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療藥物一線治療EGFR突變陰性和ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC；同年10月，K藥獲批用于單藥一線治療PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的晚期NSCLC。

 

　　K藥的進(jìn)口競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手納武利尤單抗（Nivolumab，Opdivo/歐狄沃，O藥）在2018年6月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的二線治療，是首個(gè)在華獲批的 PD-1單抗。第二個(gè)適應(yīng)癥，即用于治療接受含鉑類(lèi)方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且腫瘤PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞≥1%）的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌（SCCHN）即將獲批，一旦獲批將成為中國(guó)首個(gè)且唯一治療頭頸部鱗癌的免疫治療藥物。

 

 

　　實(shí)際上，國(guó)內(nèi)已上市的PD-1單抗也在拓展適應(yīng)癥。例如我國(guó)首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗君實(shí)生物的特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）于2018年12月份上市，在2019年CSCO大會(huì)上，君實(shí)生物公布了拓益在肺癌、黑色素瘤、胃癌、食管癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、尿路上皮癌和鼻咽癌7個(gè)瘤種的結(jié)果。

 

　　PD-1最終的市場(chǎng)規(guī)模能搶到多少？適應(yīng)癥雷同的背景下，只能看公司的營(yíng)銷(xiāo)能力。恒瑞PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）于2019年5月底獲批上市，用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。一些未被證實(shí)的傳聞指卡瑞利珠單抗上市兩個(gè)月銷(xiāo)售額已經(jīng)超過(guò)5億元。

 

 

 

　　CAR-T療法在治療血液腫瘤方面取得了令人矚目的成績(jī)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)兩款產(chǎn)品（Kymriah和Yescarta）上市，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病和特定類(lèi)型的非霍奇金淋巴瘤。

 

 

　　中國(guó)CART扎堆的主要是CD19靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)在復(fù)發(fā)難治的B細(xì)胞白血病和淋巴瘤患者中取得了較好的治療效果。目前有近250項(xiàng)CART臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，我國(guó)近年來(lái)緊跟國(guó)際步伐，迅速開(kāi)展臨床試驗(yàn)，從數(shù)量和時(shí)間上與國(guó)外研究進(jìn)展幾乎沒(méi)有差距。據(jù)悉，我國(guó)很多醫(yī)院在嘗試進(jìn)行CART治療。

 

　　2019年7月，上海瑞金醫(yī)院聯(lián)合上海長(zhǎng)征醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院血液病中心，采用南京傳奇生物研發(fā)的針對(duì)BCMA抗原的雙表位CART細(xì)胞 （產(chǎn)品代號(hào)LCAR-B38M）多中心探索性Ⅰ期臨床試驗(yàn)，治療17例復(fù)發(fā)難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤，總反應(yīng)率為88.2%；中位隨訪417天，總體生存率為63.5%；無(wú)進(jìn)展生存率為53%。

 

 

　　CART并不能很好地治療肺癌、乳腺癌等實(shí)體瘤。因?yàn)閷?shí)體瘤往往局限于同一個(gè)區(qū)域，游走在血液中的CAR-T往往很難定殖到腫瘤上并浸潤(rùn)到瘤體內(nèi)部消滅腫瘤細(xì)胞。近日，MIT研究發(fā)現(xiàn)利用腫瘤疫苗顯著增加抗腫瘤T細(xì)胞的數(shù)量，使這些細(xì)胞能夠有力地侵入實(shí)體瘤。在該疫苗的幫助下，CAR-T療法可用于對(duì)抗幾乎任何類(lèi)型的癌癥。

 

　　由此可見(jiàn)，相對(duì)于歐美CART對(duì)各種下一代技術(shù)的嘗試，如異體、可控制、加單抗開(kāi)關(guān)、新靶點(diǎn)等，中國(guó)的研發(fā)方向較為同質(zhì)化。

 

 

　　各大藥企角逐，下一個(gè)高水平重復(fù)領(lǐng)域？

 

　　雙特異性抗體等多特異性抗體藥物現(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)各大藥企角逐的對(duì)象。兩個(gè)方面的推動(dòng)作用尤其巨大：安進(jìn)Blincyto（blinatumomab）的上市，改變了急性 B 淋巴細(xì)胞白血病的治療格局；羅氏血友病治療藥物Hemlibra（emicizumab）2018 年12 月在中國(guó)獲批上市，是首個(gè)國(guó)內(nèi)獲批的雙特異性抗體藥。

 

　　雙特異性抗體雖然起步?jīng)]有CART那么快，但不缺錢(qián)的國(guó)內(nèi)公司已經(jīng)積極布局該領(lǐng)域。

 

 

　　然而，雙特異性抗體非常有可能成為新的重復(fù)建設(shè)的項(xiàng)目。雙特異性抗體是個(gè)概念上很簡(jiǎn)單、但執(zhí)行起來(lái)很困難的技術(shù)，因?yàn)殡p特異性抗體的建造有對(duì)稱(chēng)/不對(duì)稱(chēng)、含F(xiàn)c/無(wú)Fc/改造Fc等不同選擇，抗原結(jié)合部分的鏈接、Fc部分的結(jié)合也有多種方式，最后還要考慮平衡產(chǎn)率、純化難度、半衰期、穩(wěn)定性、免疫原性等成藥性質(zhì)與抗原結(jié)合方式之間的矛盾，才能得到最終的最優(yōu)方案。

 

　　雙特異性抗體是指通過(guò)結(jié)合兩個(gè)不同的靶點(diǎn)分子，來(lái)開(kāi)啟新的藥物活性。目前作用機(jī)理主要有兩種：橋接兩種細(xì)胞類(lèi)型（in-trans binding）和結(jié)合一個(gè)細(xì)胞上的兩個(gè)分子（in-cis binding）。

 

　　截至2019年3月，全球研發(fā)管線有超過(guò)90個(gè)雙特異性抗體項(xiàng)目，其中86%用在腫瘤患者，作用方式以橋接細(xì)胞法（Bridging cell）為主，靶點(diǎn)選擇則通過(guò)CD3進(jìn)行T細(xì)胞招募活化占據(jù)了50%以上，另一個(gè)靶點(diǎn)多選擇腫瘤抗原。此外，近兩年，國(guó)際上針對(duì)免疫檢查點(diǎn)（PD-L1、PD-1、CTLA-4等）的雙特異性抗體明顯增多。

 

 

　　我國(guó)近年研發(fā)布局的雙特異性抗體藥物依然以癌癥領(lǐng)域?yàn)橹鳌Ｆ渲泻闳鸬腟HR1701進(jìn)度最快，2018年7月12日就已獲得我國(guó)臨床試驗(yàn)批件，并且已經(jīng)啟動(dòng)了Ⅰ期臨床。預(yù)計(jì)恒瑞不會(huì)錯(cuò)失雙特異性抗體藥物國(guó)產(chǎn)廠家第一梯隊(duì)上市的位置，積極推動(dòng)臨床進(jìn)度。

 

　　通過(guò)與技術(shù)平臺(tái)共同開(kāi)發(fā)雙特異性抗體，也是國(guó)內(nèi)企業(yè)加入雙特異性抗體戰(zhàn)場(chǎng)的一大方式，藥明生物的雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)在其全球亮相后的三個(gè)月，就已先后與6家國(guó)內(nèi)外公司達(dá)成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)創(chuàng)新雙特異性抗體。百濟(jì)神州則選擇與國(guó)外的雙特異性抗體平臺(tái)合作。

 

 

　　國(guó)內(nèi)對(duì)生物制品高水平建設(shè)，顯示出國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目的渴求程度，以及不愿錯(cuò)過(guò)任何一個(gè)好機(jī)會(huì)的心態(tài)。值得注意的是，一些跨界的投資者在進(jìn)入國(guó)內(nèi)生物制品投資的時(shí)候，往往選擇“重資產(chǎn)”這種投資方式，盲目建大樓、建實(shí)驗(yàn)室，以為重資產(chǎn)建好了，團(tuán)隊(duì)自然就會(huì)吸引來(lái)，導(dǎo)致重資產(chǎn)的建設(shè)重復(fù)浪費(fèi)。

 

　　另一方面，過(guò)度重復(fù)的項(xiàng)目越晚上市回報(bào)越差。從PD-1的案例可以看出，藥物研發(fā)“唯快不破”，越早上市先發(fā)優(yōu)勢(shì)越明顯。這些項(xiàng)目除了錢(qián)以外，團(tuán)隊(duì)、項(xiàng)目進(jìn)度的把控力都影響著產(chǎn)品上市的進(jìn)度。最終項(xiàng)目成功與否，并不是看項(xiàng)目誰(shuí)最早開(kāi)展，而是看誰(shuí)最早能沖到上市獲批的終點(diǎn)。